Yenilikçi yeni hücre tedavileri nihayet hedeflenmesi zor kanserlere ulaşabiliyor

Örneğin araştırmacılar, aktive olmak için iki antijenin varlığını gerektiren hücreleri (“ve” kapısı) veya herhangi bir reseptörün varlığında aktive olan hücreleri (“veya” kapısı) oluşturabilirler. Young, “Tıpkı bilgisayarın yaptığı gibi hücrenize birden fazla girdi oluşturabilirsiniz” diyor. T hücresi daha sonra bu mantığı kullanarak bir tümör hücresiyle mi yoksa normal bir hücreyle mi karşılaştığına karar verebilir. Bu daha çok T hücrelerinin doğal çalışma şekline benziyor: birden fazla girdiye ve negatif ve pozitif geri besleme döngülerine sahipler.

Arsenal Bio bu “mantık kapısı” yaklaşımını izleyen şirketlerden biri. Ocak ayında Arsenal, yumurtalık kanseri için CAR T tedavisini test etmek üzere bir klinik deney başlattı.

Ancak bazen tedavinin odaklanacağı benzersiz bir protein veya protein seti mevcut olmayabilir. Bu durumda tümöre özgü hedefler yoksa bunları eklemek mümkün olabilir. Ekim ayında Columbia Üniversitesi’nden bir araştırmacı ekibi Science dergisinde, tümörleri etiketlemek için tasarlanmış bakterilere dayanan bir CAR T terapisi geliştirdiklerini bildirdi. Araştırmacılar bir çeşit değişiklik yaptı E. coli yeşil floresan proteini taşımak ve bakterileri farelere enjekte etmek. Bakteriler hayvanların tümörlerinde birikti. Daha sonra farelere o yeşil proteini hedef alan T hücreleri enjekte ettiler. Araştırmanın ilk yazarı olan Columbia’da sentetik biyolog ve doktora öğrencisi Rosa Vincent, “Tümörleri yeşile boyuyoruz ve T hücreleri yeşili ‘görebiliyor” diyor.

Bakterilerin neden sadece tümörlerde biriktiği tam olarak belli değil. Ancak Vincent bunun tümör mikroçevresiyle ilgili olduğundan şüpheleniyor. “Bağışıklık sistemi çok baskılanmış olduğundan bakterilerin büyümesi için mükemmel ve izin verilen bir ortamdır” diyor. “Yalnızca bir hücreye ihtiyacınız var ve o da katlanarak büyüyecek. Oysa sağlıklı dokuda birikirse bağışıklık sistemi onu hemen temizleyecektir.” Bu strateji henüz klinik deneylere hazır değil ancak ekip halihazırda araştırmayı nasıl ileriye taşıyacağını düşünüyor. İnsanlar yüzeyde bulunan toksinlere farelerden daha duyarlıdır. E. coli. Yani “en büyük risk sepsis ve toksik şok olacak” diyor. “Fakat türlerin toksisitesini azaltmak için kullanabileceğimiz pek çok mühendislik stratejisi var.”

Doğal bir “kapama” düğmesi

Kanserle savaşmak için bağışıklık sistemini kullanmak iki ucu keskin bir kılıçtır. T hücrelerinin kötü huylu hücreleri yok edecek kadar güçlü olması gerekir. Ancak eğer çok güçlülerse, o kadar çok inflamatuar molekül salgılayabilirler ki, tüm vücutta ölümcül olabilecek bir inflamatuar yanıta yol açabilirler. Sitokin salınım sendromu adı verilen bu sorun, onaylanmış CAR T tedavilerinde bile meydana gelir. Hafif vakalarda sendrom, kas ağrıları, vücut ağrıları ve ateşle birlikte grip gibi hissedilir. Ancak ciddi vakalarda bu yaygın iltihaplanma tehlikeli olabilir.

Etkinlik ve toksisite arasında bir denge kurmak, CAR T terapileri için sürekli bir zorluk olmuştur ve BioNTech henüz doğru karışımı bulmamıştır. Geçen haftaki çalışmaya katılanların yarısından fazlası sitokin salınım sendromu yaşadı. Olayların çoğu hafifti ancak akut solunum sıkıntısı yaşayan ve yoğun bakımda kalan bir hasta da dahil olmak üzere iki ciddi sendrom vakası daha vardı. Ancak Maus, bu sorunun yüksek oranının ironik bir şekilde “bir nevi iyiye işaret” olduğunu söylüyor. Bu tedavinin işe yaradığını gösteriyor.

T hücrelerinin yalnızca kanser hücrelerini hedef aldığından emin olmak, CAR T tedavilerini daha güvenli hale getirmeye yardımcı olur, ancak doktorlar ayrıca, hasara neden olmaya başlarlarsa T hücrelerini dizginleyebilmek isterler.

Young ve Calibr’deki meslektaşları, T hücrelerini aktive etmek için bir antikor gerektiren, değiştirilebilir bir CAR T terapisi geliştirdiler. İlk olarak araştırmacılar kanser hücrelerine bağlanan antikoru uyguluyorlar. Daha sonra, antikora bağlandıklarında aktif hale gelen T hücrelerini aşılıyorlar. Young, “CAR T hücreleri, antikorun yokluğunda hiçbir şeyi hedeflemez” diyor. Antikor birkaç günden fazla ortalıkta kalmadığı için “CAR T hücreleri onlara karşı doğal bir ‘kapalı’ olacaktır.” Bu, araştırmacıların olumsuz etkiler olması durumunda tedaviyi geri çekmesine olanak tanır.