İlk CRISPR tedavisinin arkasındaki şanslı mola

İlişkilendirme tekniği her zaman işe yaramıyor; ancak 2007’den başlayarak gen araştırmaları orak hücrenin işe yaradığını ortaya çıkardı. Örneğin İtalya’daki bir ekip, orak hücreli Amerikalıların yanı sıra binlerce Sardinyalının (bazılarında adada şaşırtıcı derecede yaygın olan başka bir hemoglobin bozukluğu olan beta-talasemi hastasıydı) DNA’sını inceledi. Her kişinin DNA’sını, sahip olduğu fetal hemoglobin miktarıyla karşılaştırdıklarında, bir gende varyasyonlar ortaya çıkmaya devam etti: BCL11A.

Bu gen, hemoglobin dizilerinden uzaktaydı; aslında tamamen farklı bir kromozom üzerindeydi. O zamana kadar çoğunlukla bazı kanser türleriyle bağlantısı biliniyordu. Tam bir sürprizdi. Orkin şimdi şöyle diyor: “Hiçbir diziye bakma size neye bakmanız gerektiğini söyleyemezdi.” Ancak gürültülü sinyal onlara bunun kontrol mekanizması olabileceğini söyledi. Orkin, bu ipucunun yarattığı etkiyi Marcel Proust’tan bir alıntıyla örneklemeyi seviyor: “Tek gerçek keşif yolculuğu, yeni manzaralar aramak değil, yeni gözlere sahip olmaktır.”

Artık tüm gözler ondaydı BCL11A. Orkin’in öğrencileri ve stajyerleri çok hızlı bir şekilde fetal hemoglobini kontrol edebildiğini gösterdi. Aslında bu bir transkripsiyon faktörüydü; diğer genleri kontrol eden bir gen türü. Kapatarak BCL11A laboratuvarlarında büyüyen hücrelerde fetal hemoglobin üretimini yeniden canlandırmayı başardılar ve daha sonra 2011’de farelerin orak hücreden de aynı şekilde tedavi edilebileceğini gösterdiler. Orkin, “Bunun anlamı, eğer bunu bir hastaya yapabilirseniz, onu iyileştirebilirsiniz” diyor.

Ancak insanlarda bu, geni tamamen kapatmak kadar basit olmayacaktı. BCL11A önemli bir gen olduğu ortaya çıktı ve onu kaybetmek fareler için sonuçta iyi değildi. Bir çalışma, bu maddeden yoksun farelerin çoğunlukla altı ay içinde öldüğünü buldu. Ama sonra başka bir şanslı mola geldi. Sardunya araştırmasından çıkanlar mı? Özel bir bölgede kümelenmiş oldukları ortaya çıktı BCL11A “Eritroid arttırıcı” olarak adlandırılan gen, yalnızca kırmızı kan hücrelerinin üretimi sırasında aktifti.

Bunu bir gaz pedalı olarak düşünün BCL11A, ancak bu yalnızca bir kök hücrenin kırmızı kan hücreleri üretmesi sırasında kullanılır; bu arada, vücudunuz her gün birkaç milyar kırmızı kan hücresi ürettiği için büyük bir iş. Orkin, “Bu kesinlikle hücreye özgü” diyor. Bu da gaz pedalının bozulabileceği anlamına geliyordu: “Tüm genomdan tek bir genoma geçmiştik. [site] terapötik olarak kullanabiliriz.”

İlaç hedefi

Geçiş çoğunlukla bilimsel bir merak meselesiydi. Ancak şimdi Harvard’daki ve birlikte çalıştıkları Sangamo Biosciences şirketindeki araştırmacılar bir tedavi tanımlamaya başladılar. Harvard’da bu işi yapan Bauer, güçlendiriciye ellerinden gelen her türlü zarar verici düzenlemeyi serpiştirdiler – “bir grup BB gibi” diyor. Sonunda mükemmel olanı buldular: BCL11A yaklaşık %70 oranında artar ve sonuç olarak fetal hemoglobinin artmasına izin verir.

Birkaç DNA harfinden oluşan kısa bir diziden oluşan düzenleme hedefi, çoğu insanın genomunun başka bir yerinde asla görünmez. Bu önemlidir, çünkü CRISPR bir kez programlandıktan sonra siz isteseniz de istemeseniz de her karşılaştığında eşleşen hedef dizisini kesecektir. Kasıtsız ekstra düzenlemeler yapmak tehlikeli kabul ediliyor, ancak Bauer böyle “hedef dışı” yalnızca bir site bulduğunu söylüyor ve bunun Afrikalı-Amerikalıların yaklaşık %10’unun genomunda görüneceğini tahmin ediyor. Ancak konumu bir gende değil, dolayısıyla Orada kazara yapılan düzenlemelerin bir önemi olması beklenmiyor.Bauer, her ne olursa olsun riskin muhtemelen orak hücre hastalığına yakalanma tehlikesinden çok daha düşük olduğunu düşünüyor.

Orkin’in laboratuvarının, kolaylıkla iyileştirilemeyecek mükemmel bir düzenleme bulmuş olabileceğine dair işaretler var. Kurumu Boston Çocuk Hastanesi keşiflerin patentini aldı ve daha sonra CRISPR Therapeutics ve Vertex, düzenlemeyi kullanma hakları için ödeme yapmayı kabul etti. Tedavi satışa çıktığında muhtemelen telif ücretine de katkıda bulunacaklar. Orkin bana, şirketlerin bir alternatif (farklı, yakın bir düzenleme) geliştirmeye çalıştığını ancak başarılı olamadığını düşündüğünü söyledi. “Daha iyisini bulmaya çalıştılar [one] ama yapamadılar” diyor Orkin. “Her şey elimizde.”